Eficácia

Em relação à eficácia, ensaios clínicos e a prática diária consagraram os imunobiológicos em várias enfermidades reumáticas, para outras se tornaram boa opção para casos refratários e recorrentes, e ainda, para algumas são promissores.

 

 

Artrite reumatóide

 

Os imunobiológicos são efetivos em reduzir a inflamação, o número de articulações dolorosas, edemaciadas, bloquear a progressão radiográfica de danos osteocondrais e melhorar os índices de qualidade de vida.

Revolucionaram o tratamento da artrite reumatóide, tornando factível uma estratégia mais exigente de resultado, com o objetivo claro de remissão clínica de doença. São usados para os casos com reposta insatisfatória aos fármacos tradicionais sintéticos, quase sempre em associação a estes.

Seu efeito maior em bloquear a progressão radiológica da artrite reumatóide em comparação aos tradicionais sintéticos, trouxe um grande impacto protetor contra as deformidades osteoarticulares e perda de função física e de capacidade de trabalho.

A doença tem uma janela de oportunidade terapêutica, período de dois anos iniciais quando 2\3 dos pacientes inadequadamente tratados desenvolvem erosões ósseas ao RX simples e o tratamento mais agressivo pode impactar significativamente no prognóstico da doença.

A introdução dos imunobiológicos em qualquer fase da artrite reumatóide traz benecífio clínico e de proteção de danos. O uso precoce é a melhor estratégia para os pacientes com doença mais agressiva, especialmente que se mostram com erosões ósseas em fases iniciais.

Não há evidências de diferença na eficácia entre os diferentes tipos de imunobiológicos na artrite reumatóide. A escolha é baseada em fatores individuais da doença, de fatores biopsicossiciais, de adesão, de enfermidades concorrentes e de toxicidade dos produtos.

 

 

Artrite psoriásica:

 

A artrite psoriásica é uma doença desafiadora, de uma lado, por casos de artrites graves e de outro, por se apresentar com uma constelação de outras lesões inflamatórias próprias da doença de base e com resposta não homogênea aos diferentes fármacos disponíveis, como a espondilite, as entesites, dactilites, psoríase e doença ungueal.

Os imunobiológicos são eficazes no tratamento das artrites e da psoríase que responderam insatisfatoriamente aos fármacos sintéticos tradicionais. As entesites, dactilites e doença ungueal, que via de regra, respondem mal os tratamentos convencionais, também podem ser controlados com os imunobiológicos. O envolvimento axial inflamatório, na forma de espondilite psoriásica, tem os fármacos imunobiológicos como primeira escolha terapêutica.

Como pode se desprender, os imunobiológicos representam importante avanço no tratamento de manifestações mais resistentes da artrite psoriásica e pode representar recurso terapêutico único para os diferentes componentes da síndrome psoriásica (artrite, entesite, dactilite, espondilite, doença cutânea e ungueal).

 

 

Espondilite Anquilosante:

 

A espondilite anquilosante traz consigo um processo patológico inflamatório diferenciado, em que de um lado há inflamação / erosão óssea e de outro, osteoproliferação (formação exagerada de osso).

O histórico da evolução natural da doença é de inflamação e anquilose (fusão óssea) das articulações sacroilíacas e coluna veretebral (“coluna em bambu”).

Avanços na compreensão dessa patologia e o uso adequado de exames de imagem, proprocionaram diagnósticos cada vez mais precoces, ou hipoteticamente, de variantes dentro das quais há casos mais benignos da espondilite anquilosante, denominadas de espondiloartrites axiais não radiográficas. Isso responde por uma parte da melhora do prognóstico da doença nos últimos anos.

Mas, sem dúdiva alguma, isso não seria tão valioso se não fosse a eficácia dos imunobiológicos na espondilite anquilosante.

A terapia biológica se mostrou eficaz em reduzir dor, melhorar a função física e a fadiga para os pacientes com espondilite anquilosante. Estudos de imagem de ressonância nuclear magnética confirmam efeito em suprimir inflamação da coluna vertebral e mesmo em proteger áreas sadias de se tornarem inflamadas. No entanto, até bem recentemente, os imunobiológicos não haviam se mostrado eficazes em reduzir a progressão de formação óssea em áreas doentes.

Embora, ainda sejam evidência muito iniciais, e que devam ser verificadas com mais estudos, nova classe de biológicos anti-IL-17 parece ter esse efeito protetor de evolução de osteoproliferação e anquilose.

Ainda, os imunobiológicos são eficazes em tratar artrites periféricas não responsivas aos fármacos tradicionais sintéticos, como também controlam adequadamente as entesites.

Também se mostraram protetores em prevenção de surtos recorrentes de uveítes associados à enfermidade de base e tratamentos daquelas mais graves.

 

 

Doença de Crohn:

 

Os imunobiológicos reduzem os sintomas relacionados à inflamação intestinal da Doença de Crohn, como diarréia, sangramento digestivo, dor abdominal, fadiga e perda de peso, além de demostrarem melhora endoscópica e histológica da mucosa.

Representam um enorme avanço para os pacientes com doença moderada a grave, mesmo com resposta insatisfatória aos fármacos tradicionais.

Complicações graves da doença, como as fístulas perianais, são tratadas de forma eficaz com os imunobiológicos, sendo que para esses casos, a indicação deve ser precoce.

Manifestações extra-intestinais da Doença de Crohn, como artrites, espondilite, uveítes e lesões cutâneas respondem bem aos imunobiológicos.

 

 

Vasculites ANCA positivo (Granulomatose com poliangeíte / Granulomatose de Wegener, Poliangeíte Microscópica, Granulomatose Eosinofílica com Poliangeíte / Síndrome de Churg-Strauss):

 

As vasculites associadas ao ANCA são doenças graves, porém tiveram o prognóstico dramaticamente melhora com o uso de medicação de nome ciclofosfamida, na década de 70. Na era pré-ciclofosfamida, a sobrevida por casos severos de vasculites associadas ao ANCA alcançava apenas 10% em 1 ano, sendo que após a sua utilização, aumentou para 90% em 5 anos. No entanto, a ciclofosfamida está associada a sérias complicações no longo prazo, como infertilidade, toxicidade medular e cistite hemorrágica.

A terapia imunobiológica com o Rituximabe representou importante avanço na terapêutica dessas doenças, especialmente para a Granulomatose com poliangeíte (Granulomatose de Wegner) e Poliangeite microscópica, no sentido de oferecer eficácia para casos graves e possibilidade de terapia menos tóxica.

O maior estudo com Rituximabe nas vasculites ANCA- associadas, de alta qualidade, randomizado, duplo-cego, multicêntrico, que captou bom número de pacientes dessas duas raras vasculites, Granulomatose com poliangeíte (Granulomatose de Wegner) e Poliangeite microscópica, demonstrou que o Rituximabe não foi inferior à ciclofosfamida em induzir remissão de doença e foi superior no tratamento de doença recidivante.

Para manutenção de remissão nessas duas vasculites, sempre se busca medicamento menos tóxico que a ciclofosfamida, já que a duração dessa etapa é prolongada. O fármaco mais utilizado para essa finalidade tem sido a azatioprina. Importante estudo recente, de alta qualidade, demonstrou que o Rituximabe, em doses menores, de repetição semestral, foi superior à azatioprina em manter remissão sustentada e teve a mesma segurança em relação aos efeitos adversos.

 

 

Lúpus eritematoso sistêmico:

 

A terapia imunobiológica para o lúpus eritematoso sistêmico para uso na prática clínica, disponível no Brasil, engloba o Rituximabe e o Belimumabe.

O Rituximabe é medicação “off-labell” para esta enfermidade, ou seja, não tem indicação de bula do produto. No entanto, grandes séries de casos não controlados e registros de diferentes sociedades, tem demonstrado a eficácia desse produto para o lúpus eritematoso sistêmico.

Benefício para tratamento de nefrite lúpica refratária a medicações convencionais foi documentada com taxas de boa resposta variando entre 47 a 89%, sendo o Rituximabe incluído em consensos terapêuticos de nefrite própria da doença, no Brasil e de outras sociedades.

Também é opção para casos graves e refratários de lúpus neuropsiquiático, anemia hemolítica e plaquetopenia severas com resposta insatisfatória a fármacos sintéticos, doença pulmonar intersticial e hemorragia alveolar com falha para abordagens tradicionais e menos frequentemente, para artrite e doença cutânea refratárias.

O impacto do Rituximabe na evolução terapêutica no lúpus eritematoso sitêmico ainda é difícil de dimencionar, visto hetorogenidade de comportamento dessa enfermidade entre os pacientes, acometimento multiorgânico com respostas não homogêneas a um mesmo produto, ferramentas mais complexas para aferir resultados que avaliem todos os envolvimentos da doença e necessidade de mais estudos de melhor qualidade.

O Belimumabe é medicação aprovada em bula para o tratamento do lúpus eritematoso sitêmico, no entanto, de uso clínico relativamente recente.

Mostrou benefício no tratamento do lúpus eritematoso sistêmico, com atividade inflamatória alta, quando somado à terapêutica padrão. Os pacientes imunologicamente ativos, com autoanticorpos positivos e consumo de complemento, tem melhores resultados. Nesse sentido, o Belimumabe é medicação adjuvante, ou seja, complementar no tratamento dessa enfermidade. Os principais sinais e sintomas responsivos a este imunobiológico são a fadiga, a artrite e a doença de pele.

A análise dos dados dos estudos clínicos e a prática médica com esse imunobiológico demonstraram possibilidade de redução da dose de corticóide e diminuição de novas agudizações da doença ao longo do tempo.

É importante salientar, que embora tenha havido melhora da inflamação renal (redução de proteinúria) nos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico em uso do Belimumabe, esse imunobiológico não é indicado, atualmente, para tratamento de manifestações graves dessa enfermidade.

O impacto do Belimumabe no tratamento do lúpus eritematoso sistêmico deverá ser bastante significativo, no entanto, é preciso tempo maior de avaliação.

 

 

Síndrome de Sjögren:

 

O estudo dos mecanismos fisiopatogênicos da Síndrome de Sjögren traz um enorme racional na terapia biológica anti-célula B. O Rituximabe desperta grande interesse no tratamento dessa enfermidade, embora ainda sua indicação seja “off label” (não consta em bula).

Consensos terapêuticos recentes da Sindrome de Sjögren, embasam através de ensaios clínicos não randomizados e outros estudos maiores de menor qualidade metodológica, o uso do Rituximabe como opção de tratamento para complicações extraglandulares mais graves dessa enfermidade, como vasculites associadas ou não a crioglobulinemia, doença pulmonar, glomerulonefrite e neuropatia periférica, especialmente mononeurite múltipla.

Resultados conflitantes de benefício para tratamento de ceratoconjuntivite seca e xerostomia, com evidência de função salivar residual, foram obtidos em ensaios clínicos randomizados placebo-controlados.

 

 

Miopatias inflamatórias (Polimiosite e Dermatomiosite):

 

São enfermidades consideradas raras, com limitações para avaliação de eficácia de qualquer terapia.

O Rituximabe tem sido o medicamento imunobiológico mais utilizado em casos refratários à terapia convencional. A indicação é “off label” (não consta em bula).

Estudos abertos com poucos pacientes e estudos de registro demonstraram eficácia em miopatias inflamatórias refratárias, que variaram entre 53 a 77%.

Em 2013 foi realizado o principal estudo do Rituximabe em miopatias inflamatórias refratárias, um estudo clínico randomizado, placebo-controlado, que teve um desenho que prejudicou a análise do real benefício da medicação, porém registrou que 83% dos pacientes que foram expostos ao Rituximabe tenham apresentado melhora.

 

 

 

Arterite de Takayasu:

 

O tratamento dessa enfermidade tem como pilar principal o uso do corticóide, e embora a maioria dos pacientes inicialmente alcancem remissão, recorrência e dependência do corticóide para manutenção da eficácia acontece em mais de 2\3 dos casos.

Os inibidores do TNF-alfa (especialmente o Infliximabe) e o Tocilizumabe são os imunobiológicos que tem sido utilizados para tratamento de casos refratários, recidivantes, dependentes de corticóide e com efeitos adversos a outros agentes terapêuticos.

Os estudos são especialmente de séries de casos, porém em 2015 houve publicação de um estudo retrospectivo multicêntrico com pacientes de arterite de Takayasu tratados com anti-TNF (80%) ou Tocilizumabe (20%).

Os estudos de séries de casos publicados com anti-TNF demonstraram uma melhora clínica em 61,4% dos 96 pacientes relatados e expostos ao tratamento, com média de tempo de melhora de 3 meses. Houve redução da dose de corticóide e informação disponível de melhora em imagem vascular em três pacientes.

Estudos de séries de casos tratados com Tocilizumabe totalizaram 24 pacientes, com melhora clínica em 87% dos casos, com média de tempo de 1 mês. Houve redução da dose de corticóide e informação disponível de melhora em imagem vascular em 19 casos.

No estudo multicêntrico retrospectivo não houve diferença de eficácia entre os anti-TNF e o Tocilizumabe. A média de resposta em 6 meses e 12 meses para o tratamento imunobiológico foi, respectivamente, de 75% e 83%.

Atualmente, segundo opinião de “experts”, os imunobiológicos anti-TNF, especialmente o Infliximabe, são o tratamento melhor consolidado para a arterite de Takayasu, sendo o Tocilizumabe uma boa promessa.

A suspensão dos anti-TNF tem sido associada à recidiva da doença, e frequentemente há necessidade de aumento de dose para manter remissão clínica.

A indicação dos anti-TNF e do Tocilizumabe para tratamento da arterite de Takayasu é “off label” (não consta em bula).

 

 

Arterite de Células Gigantes (Arterite Temporal):

 

O tratamento dessa enfermidade é centrado no uso do corticóide e quase sempre por uso prolongado.

O Tocilizumabe é o imunobiológico que tem sido mais utilizado para tratamento da arterite de células gigantes refratária ou recidivante, inicialmente baseado em bons resultados de relatos de casos e pequenas séries não controladas. Houve redução da necessidade da ingesta de corticóide, redução dos parâmetros inflamatórios laboratoriais e alguns demonstraram, também, melhora em exames de imagem.

Estudos de melhor poder estatístico, como ensaios clínicos randomizados e placebo-controlados surgiram nos últimos anos, embora ainda em pequeno número. Um deles demonstrou eficácia na doença recém diagnosticada e em casos de recorrências, com melhora em 85% dos pacientes após 12 semanas. Resultado de ensaio randomizado de maior número de pacientes até o momento é esperado com grande otimismo.

A suspensão do uso do imunobiológico tem sido associada a novas reagudizações da doença.

A indicação do Tocilizumabe para tratamento da arterite de células gigantes é “off label” (não consta em bula).

 

 

Doença de Behçet:

 

A terapia imunobiológica representou um enorme avanço no tratamento da doença de Behçet, já que se mostrou altamente eficaz no controle de doença grave e refratária ao tratamento convencional, especialmente para o envolvimento ocular e visceral grave. Também foi capaz de preservar o paciente de danos irreversíveis associados à doença não controlada, como a perda visual progressiva, e redução dramática nas agudizações inflamatórias do curso natural da doença.

Atualmente, a indicação dos imunobiológicos para a doença de Behçet é “off label” (não consta em bula), utilizados para doença refratária, sendo os agentes anti-TNF-alfa administrados na grande maioria dos casos.

O uso dos imunobiológicos anti-TNF na doença de Behçet é apoiado por recomendações da EULAR (Liga Européia contra o Reumatismo), para tratamento da doença ocular, vascular, gastrointestinal e neurológico. Embora também eficazes para as manifestações mucocutâneas e articulares, estas normalmente são bem controladas com a terapia convencional.

As evidências científicas são em sua imensa maioria oriundas de relatos de casos e estudos restrospectivos, com excessão do envolvimento ocular, para o qual existem estudos prospectivos multicênticos de maior poder estatístico. Entre os agentes anti-TNF alfa, o Infliximabe é aquele que soma maior números de estudos.

Para a doença ocular, os imunobiológicos anti-TNF alfa demonstraram alta eficácia, grande maioria acima de 90%, com rápida supressão da inflamação ocular, redução de corticóide e outros agentes imunossupressores, redução de edema macular e lesões de nervo óptico, além de prevenção de novos surtos de doença ocular.

Os imunobiológicos anti-TNF foram eficazes no controle do envolvimento vascular, resultando em resolução de trombos arteriais e venosos, redução de tamanho de aneurismas, controle de vasculites periféricas e aortite. Em relação à doença gastrointestinal, foram eficazes em reduzir sintomas e mesmo demonstrar melhora endóscópica da inflamação da mucosa, cicatrizar úlceras e possivelmente prevenir complicações, como estenoses. Por último, para o envolvimento neurológico, foram eficazes em controlar doença grave e resistente ao tratamento imunossupressor.

Os imunobiológicos anti-Il-1, incluindo o Canaquinumabe, têm se mostrado promissores para tratamento do envolvimento ocular, enquanto o Tocilizumabe para a doença neurológica e a amiloidose secundária à doença de Behçet.

 

 

Sarcoidose:

 

A sarcoidose é uma doença caracterizada pela ocorrência de inflamação granulomatosa, processo que se inicia e se perpetua por citocina chave, de nome TNF-alfa.

A terapia imunobiológica anti-TNF, tem sido utilizada para casos resistentes ao tratamento tradicional, especialmente para acometimento pulmonar. Apenas os anticorpos monoclonais, Infliximabe e Adalimumabe, mostraram bons resultados.

Estudos de melhor poder estatístico, os randomizados duplo-cegos, são mais numerosos para o Infliximabe. Demonstraram melhora da função pulmonar em pacientes com sarcoidose pulmonar, além de alguns também terem avaliados e constado resultados positivos extra-pulmonares.

Estudos randomizados duplo-cegos com o Adalimumabe demonstraram melhora para o acometimento cutâneo e ocular, na forma de uveíte.

Inúmeros outros estudos, de menor poder estatítico, com o Infliximabe e Adalimumabe, trouxeram resultados positivos para tratamento de sarcoidose cardíaca, neurológica, óssea, cutânea e ocular.

A indicação dos imunobiológicos anti-TNF para sarcoidose é “off label” (não consta em bula).

 

 

Doença de Still do Adulto:

 

A terapia imunobiológica na doença de Still do adulto pode ser utilizada para tratamento de casos refratários aos medicamentos convencionais e manifestações graves da doença necessitando maior controle da atividade inflamatória.

Trata-se de doença rara, sendo portanto as evidências científicas sobre a terapia imunobiológica, oriunda de séries de casos, relatos isolados e estudos retrospectivos.

Agentes imunobiológicos anti-IL6R, anti-IL1 e anti-TNF-alfa tem demonstrado boa eficácia, no entanto, os agentes anti-TNF-alfa parecem ser menos eficazes.

Para os agentes anti Il-1, a grande maioria dos estudos envolvem o fármaco Anakinra, indispoível no Brasil. Para o único agente anti-Il-1 disponível no Brasil, o Canaquinumabe, os dados são bem mais escassos.

Os estudos com agentes anti-Il-6 são com o Tocilizumabe. Demonstraram boa eficácia no controle da artrite, de sintomas sistêmicos, redução dos marcadores inflamatórios e da anemia, e efeito poupador de corticóde. Em vários casos houve resposta rápida e sustentada. O bom resultado foi percebido também em pacientes que falharam a outros biológicos prévios.

A indicação dos imunobiológicos para tratamento da Doença de Still do Adulto é “off label” (não consta em bula).

 

 

Síndromes Autoinflamatórias (Criopirinopatias):

 

As crioprininopatias são um grupo heterogêneo de enfermidades autoinflamatórias raras, com fenótipos que vão de um espectro mais leve até outro bastante grave, e que apresentam uma hiperativação da citocina Il-1β. As enfermidades que fazem parte desse grupo são a Síndrome Autoinflamatória Familiar associada ao Frio, a Síndrome de Muckle-Wells e a Doença Autoinflamatória Sistêmica de Início Neonatal (NOMID).

Há dados de boa qualidade, de estudo clinico randomizado duplo cego, placebo controlado, demonstrando boa eficácia da terapia imunobiológica com o Canaquinumabe para tratamento das criopirinopatias.

Esse estudo demonstrou resposta completa de 97% dos pacientes, entre adultos e crianças, tratados com uma única dose de Canaquinumabe em oito semanas, sendo que os sintomas melhoraram em 24 horas. A grande maioria alcançou resposta completa já nos primeiros 8 dias. A resposta foi sustentada. Houve redução e normalização dos níveis inflamatórios de proteína C reativa (PCR) e soroamilóide.

A indicação do imunobiológico Canaquinumabe para o tratamento das criopirinopatias consta em bula.

 

 

Osteoporose:

 

O Denosumabe é o único agente imunobiológico aprovado para tratamento da osteoporose, com indicação em bula para osteoporose da pós menopausa e em pacientes com perda óssea associada a tratamento hormonal contra câncer de mama e próstata.

Estudo pivotal de aprovação do medicamento, randomizado, multicêntrico, placebo controlado, demonstrou alta eficácia, reduzindo risco de fratura vertebral em 70% e de colo femoral em 40%. Esta proteção antifraturas é comparável a do bisfosfonato de mais alta eficácia, de nome ácido Zoledônico.

Somado a inúmeros outros estudos existentes sobre o Denosumabe, também ficou compravado aumento de densidade mineral óssea em todos os sítios, com efeito maior que o dos bisfosfonatos, acompanhada de melhora na arquitetura óssea e na geometria de fêmur proximal.

O Denosumabe pode ser administrado em pacientes com insuficiência renal moderada a grave, situação para a qual não há outras opções terapêuticas.

Tem cômoda administração subcutânea semestral, ajudando muito a contornar o grave problema de baixa adesão ao tratamento da osteoporose com os demais medicamentos.

Tem cinética muito interessante, com início de ação rápida e não tem efeito ósseo residual. Isso é importante, pois garante um rápido restabelecimento do remodelamento ósseo após sua suspensão, contornando efeitos deletérios de uso prolongado de fármacos antirreabsortivos utilizados para tratamento da osteoporose.

A suspensão do Denosumabe é seguida de rápida perda do ganho de massa óssea, sendo necessário adotar estratégia de tratamento subsequente à sua descontinuação.

 

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